Silymarin's defensive role against hepatotoxicity induced by amiodarone in albino rats / El efecto defensivo de silimarin contra la hepatotoxicidad inducida por amiodarona en ratas albinas

SUMMARY: Amiodarone (AMD), an orally powerful antidysrhythmic medication that has caused hepatotoxicity on long-term administration, is commonly used across the world. Silymarin ameliorative effects (SLM); this research elucidated the magnitude of the damage to the liver tissue in AMD. We divided 24 albino rats evenly into four groups given daily doses by gastric tube for eight weeks as follows; the 1st group acted as a control group; the 2nd group received SLM; the 3rd group received AMD; and the 4th group received AMD parallel to SLM. Liver tissues prepared for light, electron microscopic and serum samples screened for biomarkers (I)liver injury enzymes, alanine aminotransferase (ALT) and aspartate aminotransferase (AST); (II) oxidative and antioxidant stress, malondialdehyde (MDA) and superoxide dismutase (SOD); and (III) inflammatory markers, tumor necrosis factor-alpha (TNF-a) and interleukin-6 (IL-6). The findings showed that AMD caused hepatic histological changes that included congestion of the blood vessels, leucocytic infiltration and cytoplasmic vacuolation. Ultrastructural degeneration of the mitochondria, endoplasmic reticulum swelling, nuclear pyknosis and increased fat droplets and lysosomes were observed. The biochemical findings showed an increase in the AMD group's ALT and AST activities. The group of rats treated with AMD and SLM, increased the improvements in histology and ultrastructure, while the ALT and AST levels were reduced. Our findings collectively agreed that SLM has a protective impact on AMD hepatotoxicity which can be due to its antioxidant properties.

RESUMEN: La amiodarona (AMD) es un fuerte medicamento antiarrítmico administrado por vía oral que ha causado hepatotoxicidad en la administración a largo plazo utilizado con frecuencia en todo el mundo. Efectos de mejora de la silimarina (SLM); esta investigación analizó la magnitud del daño al tejido hepático en la DMAE. Dividimos 24 ratas albinas de manera uniforme en cuatro grupos que recibieron dosis diarias por sonda gástrica durante ocho semanas de la siguiente manera; el primer grupo fue designado como grupo control; el segundo grupo recibió SLM; el tercer grupo recibió AMD; y el cuarto grupo recibió AMD en paralelo a SLM. Se prepararon tejidos hepáticos para muestras de suero, microscopía de luz y electrónica y se analizaron para biomarcadores (I) enzimas de daño hepático, alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST); (II) estrés oxidativo y antioxidante, malondialdehído (MDA) y superóxido dismutasa (SOD); y (III) marcadores inflamatorios, factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a) e interleucina-6 (IL-6). Los hallazgos mostraron que la DMAE genera cambios histológicos hepáticos que incluyen congestión de los vasos sanguíneos, infiltración leucocítica y vacuolación citoplásmica. Se observó una degeneración ultraestructural de las mitocondrias, aumento del retículo endoplásmico, picnosis nuclear y aumento de gotitas de grasa y lisosomas. Los hallazgos bioquímicos mostraron un aumento en las actividades de ALT y AST del grupo AMD. El grupo de ratas tratadas con AMD y SLM, aumentó las mejoras en histología y ultraestructura, mientras que se redujeron los niveles de ALT y AST. Nuestros hallazgos coincidieron colectivamente en que SLM tiene un impacto protector sobre la hepatotoxicidad de AMD debido a sus propiedades antioxidantes.

Importância da toxicidade pulmonar pela amiodarona no diagnóstico diferencial de paciente com dispnéia em fila para transplante cardíaco / The importance of amiodarone pulmonary toxicity in the differential diagnosis of a patient with dyspnea awaiting a heart transplant / The importance of amiodarone pulmonary toxicity in the differential diagnosis of a patient with dyspnea awaiting a heart transplant

A amiodarona é um antiarrítmico da classe III, amplamente utilizado em arritmias ventriculares¹. Farmacologicamente é classificado como uma drogra ampifílica catiônica, pelos seus constituintes polares e apolares. Nos últimos anos, a amiodarona obteve destaque pelo seu uso em portadores de disfunção ventricular por qualquer etiologia, em especial a chagásica, quando ocorrem arritmias ventriculares². Entretanto, a despeito de seus benefícios hemodinâmicos e eletrofisiológicos, a amiodarona produz efeitos colaterais relevantes, como coloração azulada da pele, fotossensibilidade, disfunção tireoidiana, depósito corneal, neuropatia periférica, supressão da medula óssea, hepatite, bloqueios cardíacos, pneumonites e outros³. Este relato de caso se propõe a abordar uma de suas mais sérias complicações, a toxicidade pulmonar, aqui especialmente descrita como diagnóstico diferencial em um paciente chagásico que aguardava em fila de transplante cardíaco. Pneumonite por amiodarona constitui-se em um importante diagnóstico diferencial entre os pacientes que se apresentam na sala de emergência com dispnéia, quando estes são portadores de insuficiência cardíaca (IC) e estão em uso dessa droga.

Amiodarone is a class III antiarrhythmic medication used extensively to treat ventricular arrhythmias¹. It is pharmacologically classified as a cationic amphiphilic drug due to its polar and apolar components. During the past few years, amiodarone has proved to be an effective treatment therapy for patients with ventricular dysfunctions, regardless of the etiology, and in particular ventricular arrhythmia associated with Chagas disease². Nevertheless, despite its hemodynamic and electrophysiological benefits, amiodarone produces serious collateral effects such as a bluish skin discoloration, photosensitivity, thyroid dysfunction, corneal deposit, peripheral neuropathy, bone marrow suppression, hepatitis, heart blocks, pneumonitis, among others³. The objective of this case report is to discuss one of the most serious complications related to amiodarone, pulmonary toxicity, which is described as a differential diagnosis for a chagasic patient that was on the waiting list for a heart transplant. Amiodarone pneumonitis is a relevant differential diagnosis for heart failure (HF) patients using amiodarone that are admitted to the emergency ward with dyspnea.

A importância do reconhecimento precoce da toxicidade pulmonar por amiodarona: a propósito de cinco casos / The importance of early recognizing of pulmonary toxicity by amiodarone: a report of five cases

Amiodarona é um agente antiarrítmico, com reconhecida toxicidade para os pulmões. Tal efeito adverso é geralmente relacionado à dose utilizada e duração da terapia, embora existam relatos de que esses não são os únicos preditores da toxicidade. A partir do atendimento, em um curto intervalo de tempo, de cinco pacientes com toxicidade pulmonar por amiodarona no Serviço de Pneumologia do Hospital São Lucas da PUCRS são revisados os critérios clínicos e diagnósticos de tal situação. Conclui-se pela conveniência de alto índice de suspeição clínica de avaliação, em todos os pacientes em uso da droga, da função pulmonar completa, inclusive com difusão pelo monóxido de carbono. A realização de espirometria convencional e gasometria arterial são úteis somente em casos avançados (AU)

Amiodarone is a commonly used anti-arrhythmic agent, with well-recognized lung toxicity. Such adverse effect is usually related to the dose and duration of the treatment, although there are reports showing that these are not the only predictors of toxicity. Following the occurrence of five cases diagnosed in a short period of time at the Serviço de Pneumologia do Hospital São Lucas da PUCRS, we reviewed clinical criteria and diagnostic procedures to assess such clinical situation. We conclude that is necessary a high clinical suspicion rate and for the need of pulmonary function evaluation, including carbon monoxide diffusion capacity, in all patients using the drug. Spirometry and arterial blood gases are useful only in severe cases (AU)

Estudo do efeito da amiodarona sobre o peso corpóreo e sobre determinantes morfológicos e citopatológicos do pulmão em ratos machos e fêmeas das linhagens Wistar, Wistar-Kyoto e SHR / Study on the effect of amiodarone on the body weight and on lung morphologic and cytopathologic parameters of male and female Wistar, Wistar-Kyoto, and SHR rats

Introdução: A maioria dos estudos experimentais sobre a toxicidade pulmonar induzida por amiodarona tem sido realizada em ratos machos da linhagem Fischer-344. Objetivos: Investigar o efeito da amiodarona sobre o peso corpóreo e sobre determinantes morfológicos e citopatológicos do pulmão em outras linhagens de ratos de ambos os sexos. Métodos: Grupos de ratos machos e de fêmeas das linhagens Wistar, Wistar-Kyoto (WKY) e espontaneamente hipertenso (SHR) receberam, por gavagem, durante quatro semanas, 175mg/kg/dia de amiodarona em suspensão salina. Os grupos controles receberam apenas salina. Foram estudados ganho de peso corpóreo, celularidade total e diferencial do lavado broncoalveolar (LBA) e histopatologia dos pulmões. Resultados: Mortalidade pela amiodarona foi observada nos ratos WKY tratados, sendo maior em machos. Animais SHR tratados de ambos os sexos apresentaram o menor ganho de peso entre as linhagens estudadas. Ratos machos Wistar e SHR tratados apresentaram maior ganho de peso do que as fêmeas das suas respectivas linhagens. O LBA de ratos SHR tratados de ambos os sexos era hemorrágico. A celularidade do LBA foi maior em machos tratados (WKY > Wistar > SHR). Entretanto, nos machos e fêmeas WKY a contagem diferencial mostrou o menor percentual de macrófagos e o maior de neutrófilos entre as três linhagens. Macrófagos do LBA de ratos Wistar tratados apresentavam fosfolipidose, enquanto a maioria dos macrófagos de ratos SHR tratados eram normais. No exame anatomopatológico dos pulmões, não houve diferenças entre os sexos e não foi observada pneumonite. Em ratos Wistar o exame foi caracterizado pela acentuada quantidade de macrófagos "espumosos" intra-alveolares, em ratos WKY, por inúmeros abscessos intraparenquimatosos e em ratos SHR, pela hemorragia alveolar. Conclusões: 1) a amiodarona induz em ratos Wistar maior quantidade de macrófagos espumosos do que nas linhagens WKY e SHR, embora no modelo utilizado eles não desenvolvam pneumonite; 2) a amiodarona tem maior efeito sobre os determinantes morfológicos e citopatológicos do pulmão em animais do sexo masculino

Avaliaçäo do estado funcional dos macrófagos alveolares de ratos tratados com amiodarona / Evaluation of alveolar mascrophage functions of amiodarone treated rats

Embora a amiodarona seja um antiarrítmico efetivo, seu uso está associado a vários efeitos colaterais. Entre esses, o mais sério é a toxicidade pulmonar caracterizada por pneumonite intersticial e fibrose. A patogênese da toxicidade pulmonar näo está determinada. Contudo, o aspecto morfológico proeminente induzido pela amiodarona é a fosfolipidose. O efeito da fosfolipidose sobre as funçöes macrofágicas, permanece ainda obscuro. A hipótese levantada por este trabalho é que macrófagos alveolares de ratos tratados com amiodarona apresentam alteraçöes funcionais que contribuem para o aparecimento da pneumonite. Para testar esta hipótese, estudou-se o LBA e a histologia pulmonar em três linhagens de ratos (Wistar, Wistar-Kyoto e SHR), de ambos os sexos, avaliando a tipagem e quantificaçäo de células (Experimento 1). Em ratos machos da linhagem Wistar tratados com amiodarona, cujos macrófagos alveolares apresentaram acentuada fosfolipidose, estudou-se as funçöes macrofágicas básicas (espraiamento e liberaçäo de H2O2) e a expressäo de moléculas de adesäo (CD18 e e CD54) em sua superfície, por citometria de fluxo (Experimento 2). Os resultados destes experimentos mostraram que o uso da linhagem Wistar para estudo da intoxicaçäo por amiodarona é eficiente em simular como o modelo experimental, as alteraçöes na celularidade do LBA e a fosfolipidose pulmonar. A intoxicaçäo por amiodarona produzida em animais também apresenta predileçäo pelo sexo masculino. As linhages de ratos Wistar-Kyoto e SHR, apesar de serem isogênicas, näo servem como modelo de pneumonite por amiodarona devido à grande suceptibilidade à infecçöes e hemorragia. Os estudos funcionais dos macrófagos alveolares revelaram que estas células encontram-se ativadas durante todo o período de estudo. O pico de maior ativaçäo macrofágica ocorreu com seis semanas de tratamento com amiodarona, provavelmente por maior recrutamento de monócitos mostrado pelo aumento de expressäo das moléculas de adesäo. A fosfolipidose näo inibe as funçöes macrofágicas e, neste modelo, os macrófagos alveolares estäo ativados pelo amiodarona e/ou fosfolipidose, gerando uma resposta inflamatória após seis semanas do uso da droga; resposta esta näo mais observada na 12ª semana.

Chronic amiodarone ingestion induces pulmonary toxicity in rats

Patients who receive amiodarone may develop interstitial pulmonary disease. The objective of the present study was to develop an experimental model of interstitial pulmonary disease in rats based on the chronic oral administration of amiodarone diluted in water ad libitum. A total of 97 three-month old male. Wistar rats weighing 133-167g (control and intoxicated) were studied after daily administration of amiodarone (about 50 mg/Kg) for 3 weeks and 3,6, and 13 months. We carried out conventional histopathologic evaluation, morphometric studies of the alveolar wall, transmission electron microscopy measurement of pulmonary volumes and forced expiratory flows, and computed respiratory system resistance and elastance during spontaneous breath cycles. Chronic ingestion of amiodarone by rats produced pulmonary disease that started as a phospholipidosis, as early 3 weeks after the use of the drug. After 6, and mainly after 13 months, a focal inflammatory reation with reactive alveolar epithelium was observed . Signals of a comcomitant repair process were also present, but fibrosis was visible only by electron microscopy. The physiologic dysfunction could be identified after 13 months; expiratory flow (ml/sec) limitation and an increased respiratory system elastance (cmH2O/ml) were the main functional changes, respectively 10.8 (forced expiratory mean flow between 0-25 per cent of forced vital capacity) and 5.36 in treated animals vs 13.3 and 3.65 in controls, reported as mean + SD for 6 animals in each group. A body of evidence suggests that amiodarone may cause changes in lung phospholipid metabolism that may be responsible for a part of the functional derangement observed in this study.

Bloqueo sino-atrial durante el tratamiento con amiodarona que ameritó marcapasos temporal / Pacient whith coronary artery disease receiving amiodarone who developd symptomatic synoatrial block and reguired the insertion of a tempory pacemaker

La amiodarona es una agente antiarrítmico potente altamente efectivo en el tratamiento de las arritmias auriculares y ventriculares. A pesar de su eficacia, la amiodarona tiene unas características farmacocinéticas poco usuales debido a su prolongada vida media de eliminación, su tendencia a acumularse en diversos tejidos y no existe un criterio definido para prescribir una dosis exacta basada en concentraciones plasmáticas. Adicionalmente, numerosos efectos adversos e interacción con otras drogas limita la aplicabilidad clínica de la droga. Nosotros precentamos un caso de un paciente con efermedad isquémica coronaria que recibia amiodarona y digoxina para el control de una fibrilación auricular quien desarrolló un bloqueo sino-atrial sintomático que requirió la inserción de un marcapaso temporal

Lung injury by amiodarone, an antiarrhythmic drug, in male rats.

Administration of single dose (175 mg/kg body wt) of amiodarone dissolved in water through gavage for 3 weeks damaged the lung and changed the content of lung lavage. Activities of bronchoalveolar lavage (BAL) angiotensin converting enzyme (ACE) and lactate dehydrogenase (LDH) increased significantly. Also, the protein and lactate content of the lavage fluid increased significantly over the control. The drug also produced marked changes in morphology of the lung of experimental animals.